(相关资料图)

1953 年，德国的 Chemie Grünenthal 在研发抗菌药时，发现沙利度胺对中枢神经系统有良好的镇静安眠作用，抑制孕妇抑制妊娠反应作用，在只做了 300 人临床实验的情况下，将沙利度胺推入欧洲市场，并号称无毒副作用。它上市的时候商品名叫反应停。 1960 年，在美国负责审批来那度胺的是 FDA 的 Frances Oldham Kelsey，尽管经销商一直施压于 Dr. Kelsey，但是她认为该药物安全性证据不足，一直坚持药物公司提供更详尽信息，所以药物一直没有在美国上市。 不出 Dr. Kelsey 所料，沙利度胺出事了！欧洲医生发现本地区畸形婴儿的出生率明显上升，1961 年，沙利度胺从德国紧急撤回，其他国家包括日本、巴西、加拿大等 46 个国家也陆续撤回。而此时，已发现有 1 万以上的婴儿海豹肢畸形病例，并有只有约 50% 的婴儿存活下来。 因为反应停事件，美国于 1962 年 10 月通过了《柯弗瓦·哈里斯修正案》，该法案要求：新药上市前需向 FDA 证明产品的有效性和安全性，FDA 从此上位。反应停事件之后，大家唯恐避之不及。偏偏还是有人不信邪，那就是 Celgene 公司。 Celgene 对沙利度胺进行了 50 多种疾病的临床研究，并和 FDA 制定一套流程，规定药物必须由注册过的医生开出，且反复提醒患者药物的致畸危险。在不懈的努力下， 1998 年，沙利度胺以麻风病药物上市，此后 Celgene 积极进行沙利度胺抗肿瘤的临床研究，并对沙利度胺进行改造以开发新产品。1998 年， 沙利度胺被 FDA 批准用于多发性骨髓瘤的治疗；同年，沙利度胺的衍生物 来那度胺上市用 于治疗治疗骨髓增生异常综合症与多发性骨髓瘤；2013 年， 泊马度胺上市用于治疗其它抗癌药治疗后病情依然进展的多发性骨髓瘤患者。 Celgene 终于从中得到了巨额的收益， 来那度胺一度成为全球销量最高的小分子药以及孤儿药，2022 年销售额高达 99.78 亿美元。从止吐药到人人唾弃的“毒药”再变成抗癌神药，沙利度胺实现了逆袭。当然起初人们并不知道它作用的机制，直到 2010 年科学家才发现它是如何导致肢体畸形和其它发育缺陷的——以分子胶的形式诱导蛋白的降解。 沙利度胺就是最早的靶向蛋白降解药物。靶向蛋白降解技术发展至今，已经有 30 多个管线正在肿瘤临床试验中。 除肿瘤外，许多靶向蛋白降解药物在治疗神经退行性疾病、自身免疫性疾病、炎症性疾病以及病毒细菌感染方面 也显示出巨大前景。 因为有望解决小分子药物的痛点，靶向蛋白降解技术继双抗、ADC 之后，成为目前创新药领域学术界、产业界和资本关注的热点。 在此背景下，DeepTech 正式发布《2023 年靶向蛋白降解技术及产业现状研究报告》，DeepTech 通过桌面调研和专家访谈的方式，系统梳理以 PROTAC 和分子胶为主的靶向蛋白降解技术以及其他嵌合体技术，探讨靶向蛋白降解技术的原理和分类、优势和瓶颈、靶点和适应症布局逻辑、临床管线进展、潜在市场空间、企业格局、发展前景等问题，以飨读者。

靶向蛋白降解技术是解决难成药以及耐药性问题的利器

小分子药物因为其可口服的高便利性，易吸收、易穿透细胞膜的高可成药性，成为现代药物开发的基石。但小分子的作用范围有限，在近 2 万个已知基因中，仅有大约 3000 个基因被认为是可成药的，只有大约 400 种是现有药物的目标，其中包括激酶、受体和通道蛋白等类型。随着常规靶点开发殆尽，人们开始关注针对难成药靶点的药物开发。靶向蛋白降解技术（Targeted Protein Degradation，TPD）可以利用细胞内天然降解系统，直接降解蛋白，有望在解决难成药问题上填补空白。 ▲表 1 | 难成药靶点的原因及其攻克方式（来源：DeepTech） 与此同时，几乎所有的靶向抗癌药物在临床使用一段时间后都会遇到耐药性。很多使用肿瘤靶向药的患者在刚进行一线治疗时往往很有效，但几个月后就会出现耐药复发的问题，只能换药，二线、三线乃至末线。 而靶向蛋白降解技术则可以解决靶点口袋突变带来的的耐药性，给患者带来希望。 ▲图 1 | 靶向蛋白降解技术发展里程碑（来源：DeepTech） 经过 20 多年的发展，TPD 已发展出 20 多种不同的细分技术，并且每年不断有新技术被发明出来。这些技术从降解途径可分为 泛素-蛋白酶体系统以及溶酶体系统，两类系统具有不同的应用场景。泛素化-蛋白酶体系统主要降解细胞内可溶性的蛋白，如激酶、核受体、转录因子等， 其中 PROTAC 和分子胶从研究的广泛程度和热度、公司和管线的数量、临床试验进度来看都是目前靶向蛋白降解技术发展最成熟的两个。新发展起来的溶酶体系统，在应用场景上对于泛素-蛋白酶体途径则是一个很好的补充，内体-溶酶体途径可以降解胞外和细胞膜上的蛋白，而自噬-溶酶体途径可以降解细胞内更广泛的靶标，包括聚集性蛋白、脂滴以及受损的细胞器。这些技术仍处于临床前概念验证阶段，没有临床管线。 ▲表 2 | 目前主要靶向蛋白降解技术对比（来源：DeepTech）

PROTAC：给目的蛋白贴上泛素化标签

PROTAC 的设计思想很巧妙，如同一个给垃圾贴上分类标签的工人：把那些致病的蛋白（POI）贴上泛素化标签（Ub）之后，致病蛋白就会被运到细胞内的垃圾桶——泛素酶体（Proteasome）里而被降解掉。 ▲图 2 | PROTAC 原理（来源：E3 Ligase Ligands for PROTACs: How They Were Found and How to Discover New Ones） PROTAC 由三个模块构成，一边是连接致病蛋白 POI 的配体，一边是连接贴标签的工人——E3 连接酶的配体，中间用连接子（Linker）把二者连起来，这样 E3 连接酶和 POI 靠近之后，就会给其贴上一串泛素化的标签。 PROTAC 三模块目前的研究都很成熟，可以通过模块化开发。有人甚至用“PROTAC 是万能的”来形容 PROTAC 成熟的设计体系及可靶向蛋白范围。理论上只要靶蛋白通过高通量筛选，筛到了活性高的小分子配体，都可以设计成 PROTAC 分子去降解。 但是目前拥有小分子配体的 E3 连接酶很少，主要就是 CRBN。这意味着 想开发成口服药物的 PROTAC 也只能选择 CRBN，这是 PROTAC 的一个关键瓶颈之一。大家都用 CRBN 有什么问题？CRBN 存在组织分布、耐药性、脱靶效应和专利方面的问题。CRBN 只在全身 76% 的组织中表达，在不表达 CRBN 的组织的疾病需要 MDM2 等更广泛表达的 E3 连接酶。同时，CRBN 依赖的 TPD 药物长期高剂量使用会带来 CRBN 基因突变导致耐药，以及非特异性结合引发的脱靶毒性问题，同时后来者也需要更多的 E3 连接酶及配体来绕开专利限制。此外分子胶也主要是通过 CRBN 发挥作用，并且受限更大。 因此开发更多高亲和力和特异性的 E3 连接酶小分子配体对 PROTAC 和分子胶的发展意义重大。国内外多家机构在寻找新的 E3 连接酶及配体。目前 Arvinas 已布局新 E3 连接酶的筛选， Kymera 成立了 E3 ligase Whole-Body Atlas 平台。药明康德联合哈佛大学、麻省理工学院、斯坦福大学、牛津大学、Scripps 研究所、Salk 研究所等机构共同发起了 DELopen 平台，最近加拿大的研究小组利用该平台发现了一个新的 E3 配体。国内 Cullgen（睿跃生物）已建立 E3 连接酶发现平台，并完成 E3 配体 E3A 的筛选，获得初步的蛋白降解分子的概念验证。成都先导也利用其 DEL 平台，筛选了很多 E3 的配体。 尽管在 E3 连接酶方面受到了限制，目前学术界已成功针对 200 多个靶点成功设计过 PROTAC。 目前已进入临床开发阶段的 PROTAC 靶点有 11 个。▲表 3 | 全球临床阶段的 PROTAC 管线（来源：各公司官网、ClinicalTrial） 既然针对 200 多个靶点都成功设计了 PROTAC，为什么药企选择了这些靶点，而且目前进度最顺利呢？这就涉及到 PROTAC基于自身的技 术优势，解决了小分子抑制剂的哪些痛点问题，以及 PROTAC 在这些靶点上的降解效率问题。 小分子抑制剂存在的痛点包括，难成药、选择性低、有耐药性、毒性大、药效差等等。对于 PROTAC 药企来说，只需要解决其中某个的痛点做成药物，未来就很有希望获批上市。 著名的难成药靶点 KRAS、STAT3，选择性低的靶点 BET 2/3/4、CDK2/4/6、KDM4A/B/C/D 等蛋白家族，抑制剂耐药的靶点 AR、BTK，EGFR，小分子抑制剂药效不足的 IRAK4，这些都是 PROTAC 关注度高的靶点，当然，由于 PROTAC 在这些靶点上降解效率以及成药性（做成药物的难度）不同，管线的推进速度不一。 分析以上管线的分布，可以发现： 海外药企大多在尝试 First-in-Class 的创新靶点，布局比较分散；而国内药企集中在 AR、BTK 靶点进行 fast follow 式开发。毕竟 PROTAC 是美国人发明出来的，起步早，基础研究比较充分。而中国的市场大，fast follow 也有市场可做，在别人的基础研究成果之上进行应用转化，是收益风险比更高的动作。 当然国内的研究也很火热，上海科技大学、中国药科大学、清华大学、浙江大学等学术机构在 PROTAC 领域都发表了很多文章，我国首个进入临床研究阶段的 PROTAC 药物 HSK29116 仅比 C4、Nurix 等国际领衔 Biotech 落后不足 3 个月。

PROTAC热门靶点可支撑百亿元市场

对于 PROTAC 来说，目前处在临床阶段管线数量最多的三个靶点是 AR、ER 和 BTK。我们先看管线最多的 AR 靶点。 PROTAC 药物在AR靶点主要针对的是前期耐药的前列腺癌患者。 前列腺癌患者生存期较长，超过半数的耐药患者能用到三线以后药物，对于前列腺癌的耐药性患者估计将有 20 亿美元以上的潜在市场空间。目前从 ARV–110 二期结果来看，在末线的前列腺癌中显示出了一定的潜力，即将推向三期，结果如何让我们拭目以待。 从全球销售额上看，恩杂鲁胺在 2022 年达到 48.6 亿美元，在全球排名第 28，而目前 AR 靶点当中临床进度最快的管线 ARV–110，则主要针对接受过化疗、阿比特龙和恩扎卢胺的患者产生耐药的患者。 但另一方面，ARV-110 在 AR 耐药赛道上同样有很多竞争者。一方面有针对 AR 的开拓药业的普鲁克胺等其他小分子抑制剂以及小核酸药物，另一方面还有针对 CRPC 其他靶点如 CD46、TMEFF2、CYP11A1、PSMA 等一些新药，ARV-110 在 AR 耐药的市场会受到挤压。 因此若 ARV-110 能成功上市，最终年销售额峰值或许在 10 亿美元上下。按照以上逻辑，如果我们把 PROTAC 研究较多、进展较快的几个靶点放到一起来看，其中目前已经有上市抑制剂的靶点的药品销售额已超过千亿元。 其中耐药性靶点覆盖前列腺癌，套细胞淋巴瘤、慢淋和乳腺癌，病人生存期较长，超过半数患者能用到三线以后药物；非小细胞肺癌患者用到三线以后药物的比例会低于 50%。 考虑到竞争者的存在，保守估计，这些耐药靶点整体渗透率以 10% 计，若 PROTAC 药物未来成功获批上市， 市场空间有望达到百亿元。此外， BRD4、BRD9、IRAD4 等几个靶点，仍没有小分子抑制剂上市药物，PROTAC 在这些靶点有更大的潜在市场空间。▲表 4 | PROTAC 主要靶点管线数量以及相应上市药物销售额 （来源：DeepTech、药智数据、智慧芽） PROTAC 产业现状如何？PROTAC 产业目前尚处于萌芽阶段。但 2018 年以来，行业内投融资、并购、合作交易频繁，MNC 纷纷入场，投融资的持续升温驱动全球 PROTAC 研发管线快速增长。 从全球来看，Arvinas、C4、Kymera、Nurix 这四家 biotech 公司是第一梯队，正积极开展 PROTAC 创新靶点的研发，靶点布局各有侧重。这四家都已在 Nasdaq 上市，目前市值在 1.5-15 亿美元之间。Vividion 被拜尔以 20 亿美元收购，王少萌创立的 Oncopia 被韩国的 Roivant Sciences 收购。 大型 MNC 药企如辉瑞、诺华、基因泰克、默沙东等也纷纷进军该领域，辉瑞与 Arvinas、拜耳与 Arvinas、基因泰克与 Arvinas、赛诺菲与 Kymera 已经达成合作协议。 国内目前也已成立了 30 多家 PROTAC 初创公司，海思科、百济神州、开拓药业、海创药业、Cullgen（睿跃生物）、Accutar（冰洲石生物）等已有管线进入临床阶段，形成了中国在 PROTAC 领域的第一梯队。大药企中恒瑞通过收购 Princeps Therapeutics 股权进军 PROTAC 领域，石药也建立了 PROTAC 技术平台。 此外，国内 CRO 企业也建立了一套完整的 PROTAC 研发服务流程。药明康德、成都先导、美迪西等，也各自具有包括 DEL 库（DNA 编码化合物库）、E3 连接酶配体库、Linker 库、FBDD / SBDD 平台、PROTAC 合成和筛选在内的一系列 PROTAC 药物开发临床前各阶段技术平台，可为 PROTAC 初创企业提供研发服务。

ARV-471 的临床 III 期结果将会成为 PROTAC 领域的关键风向标

PROTAC 的发展并非一帆风顺。Arvinas 作为 PROTAC 先驱企业，一直是领域内的风向标，其 2018 年 9 月在 Nasdaq 上市，从其上市至今股价的波动可发现，包括 Arvinas 在内，整个 PROTAC 领域都经历了一波过山车行情。 ▲图 3 | Arvinas 股价（来源：谷歌） 究其原因，一方面是大环境，整个生物医药行业都在 2022 年经历了资本寒冬，估值回到了 19 年的水平。另一方面新技术发展初期难免会被寄予过高期望。PROTAC 听上去再美好，也要靠临床数据说话。 2022 年 11 月， Arvinas 公布了其进展最快的管线 ARV-471 的 I/II 期临床试验最新数据，成为 2022 年蛋白降解领域的最大热点。从结果看， 总体 CBR（即临床获益率）达到 38%，与现有乳腺癌药物氟维司群等相比并不能拉开显著差距。 但是 ARV-471 针对的是使用氟维司群产生耐药的患者，因此这个结果虽然未达资本市场预期，总体来说效果可以接受。而在 2022 年 12 月，也启动了 ARV-471 的 III 期临床。 未来 2-3 年内， ARV-471 的临床 III 期结果将会成为 PROTAC 领域的关键风向标，决定这是一波新浪潮的起点，还是继续等待一段时间。

分子胶：E3 连接酶和底物之间的“胶水”

分子胶可以使原本不具有天然亲和关系的蛋白产生蛋白相互作用，像胶水一样黏合了 E3 连接酶和新底物，故名分子胶。 ▲表 5 | PROTAC 与分子胶技术对比（来源：DeepTech） 对比 PROTAC 与分子胶可发现，PROTAC 的优势是模块化开发的方式比较成熟，以及靶点范围广，缺点是成药性差，PK/PD 优化环节需要更多时间。 而分子胶分子量小成药性更好，但是最大的挑战在于无法针对靶点合理设计，主要依靠现有分子的改造以及高通量筛选获得新分子胶降解剂。 分子胶目前已经有三款上市药品：沙利度胺、来那度胺和泊马度胺，但第一款沙利度胺来源于偶然发现，后面的两款是在沙利度胺的基础上改造。 因此新分子胶的发现方法成为业内关注的焦点， 拥有一套完整的分子胶发现技术平台的企业在未来更具有成长性。经总结，分子胶先导化合物的发现和优化流程，包括共晶结构、计算机建模、分子对接分析、合理设计的化学文库构建、表型筛选、蛋白质组筛选、生化筛选和构效关系分析等等。 ▲图 4 | 分子胶的发现流程（来源：达歌生物） 国内已有一些 CRO 公司已经具备 PROTAC 平台技术，但开发新的分子胶难度很大，截至目前也还没有能有效预测分子胶诱导 PPI 复合物的结合模型。因此能做分子胶的 CRO 很稀缺，还得靠初创公司自己来想办法。已经有一些分子胶公司建立了分子胶发现技术平台。

溶酶体降解途径与其他非降解 TAC 技术：开拓应用场景，实现更多功能

内体-溶酶体途径可降解细胞膜上的跨膜蛋白、胞外蛋白，与癌症、自身免疫病等疾病的发生发展息息相关；而自噬-溶酶体途径，可降解蛋白聚集体、受损细胞器、DNA/RNA、病原体、脂类、过氧化酶体等多种疾病相关物质，涉及神经退行性疾病、衰老、炎症、感染、肥胖等等，具有更广阔的应用场景。 目前溶酶体途径尚未有进入临床的化学实体，缺乏临床试验的数据。相比蛋白酶体系统，溶酶体的降解过程更为复杂。值得注意的是， 溶酶体在细胞内的丰度不如蛋白酶体，导致其降解效率偏低。针对细胞内的可溶蛋白，首选还是蛋白酶体依赖的降解途径。溶酶体降解系统还有很多降解机制尚待阐明。溶酶体除了调节蛋白质降解外，还调节许多重要的细胞和生理功能，例如代谢和体内平衡，目前尚不清楚“劫持”溶酶体降解途径是否会影响整个细胞的新陈代谢，从而出现未知的副作用。 ▲图 5 | 溶酶体依赖的蛋白降解策略（来源：Emerging degrader technologies engaging lysosomal pathways） 在新发展出的溶酶体技术中，ATAC 和 ATTEC 技术可能更有发展前景。 ATAC 类似 LYTAC 技术，但具有比 LYTAC 有更好的肝脏靶向性。ATTEC 是小分子，类似溶酶体系统的分子胶，具有较好的成药性和广阔的靶标范围，但同样也在分子发现环节较难，依赖于大规模筛选。ATTEC 是复旦大学鲁伯埙和丁澦教授在 2019 年原创的技术，他们已经各自参与创立了公司 PAQ Therapeutes 和阿泰克科学进行成果的转化。 如果把概念范围拉的更大的话，前文提到的所有靶向蛋白降解技术，都属于 诱导接近效应。利用这个效应除了可以招募泛素化酶让蛋白质降解之外，还可以招募多种可以修饰靶蛋白的酶，如激酶、磷酸酶、乙酰转移酶、去乙酰化酶、糖基化酶等等，会影响蛋白质的翻译后修饰过程来影响蛋白质的功能，参与生理和病理过程的发生，甚至影响范围可以不限于蛋白，还可以扩展到 RNA 和细胞器。 ▲表 6 | 其他非降解的嵌合体技术（来源：DeepTech）

未来技术和行业的成长需要基础研究的长期投入

对 PROTAC 来说，未来的机会点在于寻找更加多样化的 E3 连接酶以及分子量小、活性高的 E3 配体，拓宽靶点和适应症的应用范围，结合抗体偶联、纳米载药等递送策略提高成药性和安全性, 以及拥抱具有预测功能的新型计算工具。此外，中药库是一类现成的经过药效筛选的分子库，可用于开发靶点和配体，这是中国的独特机会。 借助结构筛选、表型筛选、蛋白质组学筛选多种手段结合，目前已经有公司针对新靶点发现分子胶临床前候选化合物，未来随着更多分子胶发现技术平台的建立，分子胶的开发正逐渐走向更深的阶段。一旦得到概念验证，分子胶相比于 PROTAC 在后期从 PK / PD 的优化、 CMC 到生产控制的进展都会更加顺利，后来居上。我们期待着下一款属于分子胶领域的百亿美元重磅产品到来，实现再次逆袭。 内体-溶酶体途径的 LYTAC 和类似技术需要扩大溶酶体靶向受体（LTR）的库。LYTAC、GlueTAC、AbTAC 等技术目前使用抗体来结合蛋白，未来可能会向小分子配体方向进行改进。ATAC 比 LYTAC 有更好的肝脏靶向性以及小分子配体，更具发展前景。ATTEC 具有较好的成药性和广阔的靶标范围，但在分子发现环节较难，依赖于大规模筛选，若在分子发现有所突破也很有潜力。 溶酶体降解系统还有很多降解机制尚待阐明。溶酶体除了调节蛋白质降解外，还调节许多重要的细胞和生理功能，例如代谢和体内平衡，未来需阐明劫持溶酶体降解途径是否会影响整个细胞的新陈代谢，避免出现未知的副作用。溶酶体降解途径与其他非降解 TAC 技术还处在新生阶段，发展迅速，在未来有更多的概念验证、机制解析和临床证据之后，或将引发下一轮新药研发热潮。

结语

靶向蛋白降解药物技术为药物发现和生命科学研究提供了一种新的强大工具，可成为一种重要性治疗手段。为广泛疾病患者提供创新治疗选择的潜力。 但“ 人们总是高估一项科技所带来的短期效益，却又低估他的长期影响”。未来 ARV-471 三期临床试验若能成功固然很好，但失败了也不能否定 PROTAC 的前景，毕竟还有 200 个靶点以及 600 个 E3 连接酶等待着人们开发。新生事物需要信心和耐心。当人们以平常心理性看待褪去光环后的蛋白降解技术，才是行业走向成熟可持续发展的开始。 生物体的复杂性远超人们预期。临床试验失败更是常事。规避风险的最好方式，就是在临床前进行充分研究，而不要急着推进到临床。对创新靶点的开发，重要的不是作为全球第一家去布局，而是针对疾病生物学机制主动开展转化医学研究，获得对目标靶点和疾病深入而独特的洞察。后来者同样也能确立差异化研发路径。 愿各项靶向蛋白降解技术未来能够扬长补短，在攻克难成药靶点的路上走的更远，技术百花齐放，产业硕果累累，造福更多患者。 本报告所载数据和观点仅反映 DeepTech 于发出此报告日期当日的判断。DeepTech 对报告所载信息的准确性、完整性或可靠性做尽最大努力的追求，但不作任何保证。在任何情况下，本报告中的信息或表述均不构成任 何投资等建议，本公司对该报告的数据和观点不承担法律责任。不同时期，DeepTech 可能会发布其它与本报告所载资料、结论不一致的报告。同时 DeepTech 对本报告所载信息，可在不发出通知的情形下做出修改，读者应自行关注。 本文旨在 传递生物医药最新讯息和行业分析，不构成任何投资意见和建议，以官方/公司公告为准。本文也不是治疗方案推荐，如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。 DeepTech Insights（DT Insights）是 DeepTech 旗下研究与咨询品牌，以科学驱动、产业导向为指导思想，以“技术+人才+企业”为锚点，以多维度关系型数据库为工具，开展研究咨询业务，帮助政府、高校、企业、机构实现人才资源挖掘、创新能力评价、技术与产业分析。 如有研究咨询合作需求，请 联系我们：wangboyu@deeptechchina.com，research@deeptechchina.com。